Родился  25 июля 1929 в крестьянской семье. Отец его, Макар Леонтьевич Шукшин (1912—-1933) был арестован и расстрелян в 1933 году, во время коллективизации. Мать, Мария Сергеевна (в девичестве Попова) (1909 — 17 января 1979) взяла на себя все заботы о семье. Во втором браке — Куксина. Несмотря на все трудности, она дожила до глубокой старости. Сестра — Наталья Макаровна Шукшина (16 ноября 1931 — 10 июля 2005).

В 1943 Шукшин окончил 7 классов школы в селе Сростки и поступил в Бийский автомобильный техникум. Учился там два с половиной года, однако техникум не закончил. Вместо этого в 1945 пошел работать в колхоз в селе Сростки. Но и в колхозе проработал он недолго: в 1946 Шукшин покинул родное село. В 1947—1949 году Шукшин работал слесарем на нескольких предприятиях треста "Союзпроммеханизация": на турбинном заводе в Калуге, на тракторном заводе во Владимире.

В 1949 году Шукшина призвали служить в Военно-Морской флот. Сперва он был матросом на Балтийском флоте, потом радистом на Черноморском. В 1953 году его демобилизовали с флота из-за обнаружившейся язвы желудка, и он вернулся в село Сростки.

В родном селе Василий Макарович экстерном сдал экзамен на аттестат зрелости в сросткинской средней школе № 32 и пошел работать учителем русского языка и словесности в Сросткинской школе сельской молодёжи. Некоторое время был директором этой школы.

В 1954 году Шукшин поступил на режиссёрское отделение ВГИКа, закончил его в 1960 году (мастерская Ромма).

В 1956 году состоялся дебют Шукшина в кино: в фильме С. Герасимова «Тихий Дон» (вторая серия) он сыграл в крошечном эпизоде — изобразил выглядывающего из-за плетня матроса. С этого матроса и началась кинематографическая судьба Шукшина-актёра.

Во время учёбы во ВГИКе в 1958 году Шукшин снялся в первой своей главной роли в фильме М. Хуциева «Два Фёдора» и опубликовал свой первый рассказ «Двое на телеге» в журнале «Смена». В своей дипломной работе «Из Лебяжьего сообщают», Шукшин выступил, как сценарист, режиссёр и исполнитель главной роли.

Первая книга Шукшина «Сельские жители» вышла в 1963 году в издательстве «Молодая гвардия». В этом же году он начал работать режиссёром на киностудии имени Горького. Снял по своему сценарию фильм «Живёт такой парень». Фильм вышел на экран в 1964 году и сразу же привлёк внимание зрителей и критики.

Многим планам режиссёра так и не суждено было реализоваться. В 1965-м году Шукшин начал писать киносценарий о восстании под предводительством Степана Разина, но не получил одобрения Госкомкино СССР. Впоследствии сценарий был переработан в роман «Я пришёл дать вам волю». Сценарий будущего фильма «Точка кипения» также не получил одобрения в Госкино.

В 1969 году за заслуги в области советской кинематографии был удостоен звания заслуженного деятеля искусств РСФСР.

Многие годы Василий Макарович совмещал работу над фильмами с писательской деятельностью. Писал он от руки в ученическую тетрадь и обычно по ночам.

1973—1974 годы стали очень плодотворными для Шукшина. Вышел на экраны его фильм «Калина красная», получивший первый приз ВКФ. Опубликован новый сборник рассказов «Характеры». На сцене Большого драматического театра готовилась постановка пьесы «Энергичные люди» (режиссёр Товстоногов). В 1974 Шукшин принял приглашение сниматься в новом фильме Сергея Бондарчука. Но Василия Шукшина уже давно мучили приступы язвы желудка, которые преследовали его ещё с молодости и усугублялись пристрастием к спиртному.

2 октября 1974 года Василий Макарович Шукшин скоропостижно скончался в период съёмок фильма «Они сражались за Родину», на теплоходе «Дунай». Первым обнаружил его близкий друг Георгий Бурков.

Похоронен в г. Москве на Новодевичьем кладбище. Именем Шукшина названы улица и Театр Драмы в Барнауле. А с 1976 года на его родине в селе Сростки проводятся Шукшинские чтения.