Настоящее имя — Сэмюэл Ленгхорн Клеменс. Клеменс утверждал, что псевдоним «Марк Твен» (англ. Mark Twain) был взят им в юности из терминов речной навигации. Тогда он был помощником лоцмана на Миссисипи, а термином «марк твен» («mark twain», дословно — «отметь две [сажени]») называли минимальную глубину, пригодную для прохождения речных судов.

Родился 30 ноября 1835 года в маленьком городке Флориде, штат Миссури, в семье судьи. Детство провел в городке Ханнибал на реке Миссури. Когда его отец умер, он оставил школу и стал работать наборщиком в местных газетах. С 18 до 22 лет скитался по стране, затем стал лоцманом на Миссисипи.

В 1861 г. Твен уехал на Дикий Запад, где был старателем на серебряных рудниках Невады и золотоискателем в Калифорнии. В это же время он попробовал себя в роли репортера газеты в Виргиния-Сити, где опубликовал ряд юмористических очерков и рассказов. В 1865 г. он отправился на пароходе в Европу и Палестину, посылая с дороги юмористические репортажи.

Широкую известность получил рассказ Твена на фольклорный сюжет «Знаменитая скачущая лягушка из Калавераса» (1865). Посетив Францию, Италию, Грецию, Турцию, Крым и Святую Землю, возвратился в США. В 1869 г. издал сборник путевых очерков «Простаки за границей», который имел огромный успех.

В 1872 г. вышла автобиографическая книга «Закаленные» о людях и нравах Дикого Запада. Через три года Твен выпустил сборник своих лучших рассказов — «Старые и новые очерки», после чего его популярность еще более возросла. В 1876 г. он опубликовал «Приключения Тома Сойера», и т. к. книга имела грандиозный успех, в 1885 г. он издал продолжение - «Приключения Гекльберри Финна». Между двумя этими романами Твен выпустил еще одну автобиографическую книгу — «Жизнь на Миссисипи» (1883).

Всю жизнь Твена занимала проблема средневековья. Иерархическое общество прошлого представлялось ему гротескным. В 1882 г. он опубликовал повесть «Принц и нищий», а в 1889 г. увидел свет остропародийный роман «Янки из Коннектикута при дворе короля Артура».

В начале 90-х гг. в жизни писателя настала тяжелая пора. Крах его издательской фирмы (1894) вынудил Твена много работать, предпринять годовое путешествие вокруг света (1895) с чтениями публичных лекций. Новый удар нанесла смерть дочери. Многие страницы, написанные Твеном в последние два десятилетия его жизни, пропитаны чувством горечи.

Умер 21 апреля 1910 г. в Реддинге, штат Коннектикут.